Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
IRINOTECAN EBEWE concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova:
2 ml – nr. 14864 din 25.01.2010
5 ml – nr. 14866 din 25.01.2010
7,5 ml – nr. 14867 din 25.01.2010
15 ml – nr. 14863 din 25.01.2010
25 ml – nr. 14865 din 25.01.2010
DENUMIREA COMERCIALĂ
Irinotecan Ebewe
DCI-ul substanţei active
Irinotecanum
Compoziţia preparatului
1 ml soluţie conţine: substanţa activă: clorhidrat de irinotecan (sub formă de trihidrat) 20 mg;
substanţe auxiliare: sorbitol, acid lactic, hidroxid de sodiu şi acid clorhidric (pentru ajustarea pH-3,5), apă pentru injecţii.
Forma farmaceutică
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Grupa farmacoterapeutică şi codul ATC
Antineoplazic L01XX19
Proprietăţi farmacologice
Proprietăţi farmacodinamice
Irinotecan – derivat semisintetic de camptotecină, este un inhibitor specific al enzimei celulare topoizomeraza I. În ţesuturi preparatul se metabolizează cu formarea metabolitului activ SN-38, care după activitate este mai superior decât Irinotecan. Irinotecan şi metabolitul SN-38 stabilizează complexul topoizomerazei I cu ADN, ce preîntâmpină replicarea ei. Acţiunea citotoxică este dependentă de timp şi este specifică pentru faza S.
Proprietăţi farmacocinetice
Profilul farmacocinetic al irinotecanului nu depinde de doză.
Se metabolizează preponderent în ficat sub acţiunea enzimei carboxiesteraza până la metabolitul activ SN-38.
Distribuţia preparatului în plasmă este bi- sau trifazică. Timpul de înjumătăţire a preparatului în prima fază constituie 12 min., în a doua fază – 2,5 ore şi în ultima fază – 14,2 ore. Timpul de înjumătăţire terminal al metabolitul activ SN-38 constituie 13,8 ore.
Concentraţia plasmatică maximă a irinotecanului şi SN-38 se realiza la sfârşitul perfuziei intravenoase în doza recomandată de 350 mg/m2μg/ml şi 56 ng/ml, respectiv. Irinotecan se fixează de proteinele plasmatice în raport de circa 65%, metabolitul activ SN-38 – 95%.
Timp de 24 ore preparatul se elimină prin urină în medie 22% sub formă nemodificată şi 0,5% sub formă de metabolit SN-38. Cu bilă se elimină circa 33% preparat, atât sub formă nemodificată, cât şi sub formă de metabolit SN-38 glucuronid.
Indicaţii terapeutice
Irinotecan este recomandat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal avansat:
- în asociere cu 5-fluorouracil şi acid folinic la pacienţii la care nu s-a efectuat anterior chimioterapie pentru tratamentul formelor avansate ale bolii;
- ca monoterapie la pacienţii la care nu s-a putut stabili o schemă de tratament care să conţină 5- fluorouracil.Irinotecan în asociere cu cetuximab este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm colorectal metastazat cu exprimare a receptorilor factorului de creştere epidermică (EGFR) după eşecul terapie citotoxice pe bază de irinotecan.
Irinotecan în asociere cu 5-fluorouracil, acid folinic şi bevacizumab este indicat ca tratament de primă linie la pacienţii cu carcinom metastazat al colonului sau rectului.
Doze şi mod de administrare
Preparatul se administrează numai la adulţi.
Soluţia perfuzabilă se va administra în vena periferică sau centrală.
În cadrul monoterapiei (pentru pacienţii trataţi anterior)
Doza recomandată constituie 350 mg/m2durata de 30-90 min. o dată la 3 săptămâni.
În cadrul tratamentului combinat (pentru pacienţii trataţi anterior)
Irinotecan câte 180 mg/m2intravenoasă cu durata de 30-90 min. urmată de perfuzia de 5-fluoruracil şi folinat de calciu.
Irinotecan în asociere cu cetuximab
Dozele şi regimul de dozare a tratamentului combinat cu cetuximab sunt descrise detaliat în SPC pentru preparatul dat. Irinotecan se administrează de regulă în aceleaşi doze, ce şi în ultimele cicluri a regimului de dozare anterior cu administrarea lui. Irinotecan se va administra peste o oră după finisarea perfuziei a cetuximabului.
Irinotecan în asociere cu bevacizumab
Dozele şi regimul de dozare a tratamentului combinat cu bevacizumab sunt descrise detaliat în SPC pentru preparatul dat.
Modificarea dozelor
Irinotecan trebuie administrat după recuperarea corespunzătoare în urma evenimentelor adverse de gradul 0 şi 1 pe scara NCI-CTC (Institutul Naţional de
Cancer din S.U.A -Criterii Comune de Toxicitate) şi după ce diareea legată de tratament dispare complet.
La iniţierea unui ciclu terapeutic de perfuzare ulterior, doza de Irinotecan - şi cea de 5-FU, unde este cazul - trebuie reduse în funcţie de magnitudinea maximă a evenimentelor adverse observate la perfuzarea anterioară. Tratamentul trebuie amânat cu 1 până la 2 săptămâni pentru a permite recuperarea completă în urma evenimentelor adverse determinate de tratament.
Atunci când apar următoarele evenimente adverse, trebuie aplicată o reducere cu 15 până la 20% a dozei de Irinotecan şi/sau 5-FU, acolo unde este cazul:
- toxicitate hematologică (neutropenie de gradul 4, neutropenie febrilă (neutropenie gradul 3-4 şi febră gradul 2-4);
- trombocitopenie şi leucopenie (gradul 4) toxicitate non-hematologică gradul (3-4).
Recomandările privind modificarea dozelor de cetuximab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan, trebuie urmate în conformitate cu informaţiile din
Rezumatul caracteristicilor produsului al cetuximab.
Luaţi în considerare Rezumatul caracteristicilor produsului al bevacizumab în cazul modificării dozelor de bevacizumab, atunci când acesta este asociat cu irinotecan/5-FU/AF.
Durata tratamentului
Tratamentul cu Irinotecan trebuie continuat până când se observă o progresie obiectivă a bolii sau până când toxicitatea devine intolerabilă.
Grupe speciale de pacienţi
Pacienţi cu insuficienţă hepatică
Monoterapie
În monoterapie doza iniţială de Irinotecan trebuie determinată în funcţie de valorile bilirubinemiei (de până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale). La pacienţii cu hiperbilirubinemie şi timp de protrombină mai mare cu 50%, clearance-ul irinotecanului este diminuat şi, ca urmare, riscul de toxicitate hematologică este crescut. Astfel, la această grupă specială de pacienţi hemoleucograma trebuie monitorizată săptămânal.
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de până la 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale LSVN, doza recomandată de Irinotecan este de 350 mg/m2
La pacienţii cu valori ale bilirubinemiei mai mari de 1,5 până la 3 ori LSVN, doza recomandată de Irinotecan este de 200 mg/m2
Pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de peste 3 ori mai mari decât LSVN nu trebuie trataţi cu Irinotecan.
Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi cu Irinotecan în asociere.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Irinotecan nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu insuficienţă renală,deoarece nu au fost efectuate studii la această grupă specială de pacienţi.
Copii şi adolescenţi
Irinotecan nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.
Vârstnici
Nu au fost desfăşurate studii farmacocinetice specifice la vârstnici. Cu toate acestea, la această grupă specială de pacienţi, dozele trebuie stabilite cu atenţie, dată fiind frecvenţa mai mare de reducere a funcţiilor biologice. Această grupă specială de pacienţi necesită supraveghere mai atentă.
Modul de preparare
Irinotecan este un medicament citotoxic. Din această cauză, trebuie respectate reglementările locale privind manipularea/eliminarea în siguranţă a substanţelor citotoxice. Similar altor medicamente antineoplazice, Irinotecan trebuie preparat şi manipulat cu precauţie. Este necesară folosirea de ochelari, mănuşi şi măşti de protecţie. Dacă Irinotecan /ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă sau soluţia diluată vin în contact cu pielea, aceasta trebuie spălată imediat cu apă din abundenţă şi săpun. Dacă Irinotecan concentrat pentru soluţie perfuzabilă sau soluţia diluată vin în contact cu mucoasele, acestea trebuie spălate imediat cu
Prepararea pentru administrarea intravenoasă
Soluţia de Irinotecan trebuie preparată prin utilizarea unor tehnici aseptice.
Printr-o tehnică aseptică, se extrage cu ajutorul unei seringi calibrate cantitatea necesară de Irinotecan concentrat pentru soluţie perfuzabilă din flacon şi se injectează într-o pungă sau într-un recipient pentru perfuzie cu capacitatea de 250 ml care conţin fie soluţie de clorură de sodiu 0,9% fie soluţie de glucoza 5%. Soluţia perfuzabilă trebuie amestecată prin mişcări de rotaţie, efectuate manual. Dacă în flacon sau după reconstituire se observă orice precipitat, medicamentul trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard pentru eliminarea medicamentelor citotoxice.
Eliminare
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu procedurile standard intraspitaliceşti aplicate pentru eliminarea medicamentelor citotoxice şi cu reglementările locale.
După diluare: stabilitatea chimică şi fizică în timpul perioadei de utilizare a fost demonstrată în cazul diluării cu soluţie de clorură de sodiu 0,9% şi cu soluţie de glucoza 5% la temperaturi între 15°C şi 25°C pentru 12 ore sau la temperaturi între 2°C şi 8°C pentru 24 de ore, protejat de lumină. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie folosit imediat. Dacă nu este utilizat imediat, durata şi condiţiile de păstrare în timpul utilizării, anterior administrării medicamentului, devin responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi între 2 şi 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea s-a efectuat în condiţii aseptice controlate şi validate.
Reacţii adverse
Următoarele reacţii adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de irinotecan, au fost raportate la 765 de pacienţi trataţi cu doza recomandată de 350 mg/m2irinotecan în doza recomandată de 180 mg/m2de 2 săptămâni.
Tulburări gastrointestinale
Diaree tardivă
Diareea (care apare la mai mult de 24 de ore de la administrare) reprezintă un criteriu de toxicitate care limitează doza de irinotecan administrată.
În monoterapie: la 20% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareei a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 14% dintre ele a apărut diaree severă. Timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu irinotecan.
În terapie asociată: la 13,1% dintre pacienţii care au urmat recomandările privind abordarea terapeutică a diareei a fost observată diaree severă. Dintre ciclurile terapeutice evaluabile, în 3,9% dintre ele a apărut diaree severă.
Au fost raportate cazuri izolate de colită pseudo-membranoasă, unul dintre ele fiind documentat din punct de vedere bacteriologic (Clostridium difficile).
Greaţă şi vărsături
În monoterapie: greaţă şi vărsături (severe la aproximativ 10% dintre pacienţiitrataţi cu antiemetice).
În terapie asociată: a fost observată o incidenţă mai mică a greţei şi vărsăturilorsevere (la 2,1%, respectiv 2,8% dintre pacienţi).
Deshidratare
Au fost raportate episoade de deshidratare asociată, în mod frecvent, cu diareeşi/sau vărsături.
Au fost observate cazuri ocazionale de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi/sau insuficienţă cardio-circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade dedeshidratare asociată cu diaree şi/sau vărsături.
Alte tulburări gastrointestinale
Frecvente
A fost observată constipaţie având legătură cu administrarea de irinotecan şi/sau loperamidă, după cum urmează:în monoterapie: la mai puţin de 10% dintre pacienţiîn terapie asociată: la 3,4% dintre pacienţi.
Ocazionale
Au fost raportate cazuri rare de obstrucţie intestinală, ileus sau hemoragiegastrointestinală. Au fost raportate cazuri rare de colită, incluzând inflamaţia cecumului (tiflită), colită ischemică şi ulceroasă. Au fost raportate cazuri rare de perforaţie intestinală. Alte efecte uşoare includ anorexie, dureri abdominale şi mucozită. Cazuri rare de pancreatită simptomatică şi asimptomatică au fost asociate cu tratamentul cu irinotecan.
Tulburări hematologice şi limfatice
Neutropenia este un efect toxic care limitează doza administrată. Neutropenia a fost reversibilă şi nu este cumulativă; timpul median până la atingerea celei mai mici valori la care nu apar reacţii adverse a fost de 8 zile, atât în cazul administrării în monoterapie cât şi în cazul terapiei asociate.
În monoterapie
La 78,7% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 22,6% dintre pacienţi aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3 neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3 numărul de neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3totală a fost atinsă în ziua 22.
La 6,2% dintre pacienţi şi în 1,7% dintre ciclurile terapeutice a fost raportatăfebră însoţită de neutropenie severă.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 10,3% dintre pacienţi (2,5%dintre ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 5,3% dintre pacienţi (1,1% dintre ciclurile terapeutice), ducând ladeces în 2 cazuri.
La aproximativ 58,7% dintre pacienţi a fost raportată anemie (8% cu valori ale hemoglobinemiei mai mici de 8 g/dl şi 0,9% cu valori ale hemoglobinemiei maimici de 6,5 g/dl).
Trombocitopenia (mai puţin de 100000 celule/mm3 dintre pacienţi şi la 1,8% dintre ciclurile terapeutice, iar dintre acestea 0,9% cu un număr trombocite mai mic de 50000 celule/mm3 terapeutice. Aproape toţi pacienţii s-au recuperat până la ziua 22.
În terapie asociată
La 82,5% dintre pacienţi a fost observată neutropenie iar la 9,8% dintre pacienţi aceasta a fost severă, cu un număr de neutrofile mai mic de 500 celule/mm3
Dintre ciclurile terapeutice evaluabile 67,3% au prezentat un număr de neutrofile mai mic de 1000 celule/mm3 neutrofile a fost mai mic de 500 celule/mm3
În general, recuperarea totală a fost atinsă în 7-8 zile.
În terapie asociată
La 3,4% dintre pacienţi şi în 0,9% dintre ciclurile terapeutice a fost raportată febră însoţită de neutropenie severă.
Episoadele infecţioase au apărut la aproximativ 2% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice) şi au fost asociate cu neutropenie severă la aproximativ 2,1% dintre pacienţi (0,5% dintre ciclurile terapeutice), ducând la deces într-un
singur caz.
După punerea pe piaţă a fost raportat un caz de trombocitopenie periferică cu anticorpi antiplachetari.
Infecţii
Ocazional la pacienţii cu sepsis a fost înregistrată insuficienţă renală, hipotensiune sau insuficienţă cardio-vasculară.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Sindrom colinergic acut
La 9% dintre pacienţii trataţi cu monoterapie şi la 1,4% dintre cei trataţi cuterapie asociată a fost observată apariţia sindromului colinergic acut sever tranzitoriu. Principalele simptome au fost definite ca fiind diareea precoce şi diverse alte simptome cum sunt dureri abdominale, conjunctivită, rinită, hipotensiune arterială, vasodilataţie, transpiraţii, frisoane, stare generală de rău, ameţeli, tulburări de vedere, mioză, lăcrimare şi hipersalivaţie, acestea apărând în timpul sau în decursul primelor 24 de ore de la perfuzarea Irinotecan. Aceste simptome dispar după administrarea de atropină.
Astenie
Astenia a fost severă la mai puţin de 10% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată. Relaţia de cauzalitate cutratamentul cu irinotecan nu a fost stabilită în mod clar.
Febră
Febra apărută în absenţa unei infecţii şi fără asociere cu neutropenie severă, afost prezentă la 12% dintre pacienţii trataţi în monoterapie şi la 6,2% dintre pacienţii trataţi în terapie asociată.Au fost raportate reacţii uşoare la nivelul locului de administrare.
Tulburări cardiace
Rare
A fost raportată hipertensiune arterială în timpul sau după perfuzare.
Tulburări respiratorii
Ocazional
Apariţia bolii pulmonare interstiţiale, manifestată sub formă de infiltrate pulmonare, este ocaziobală în timpul tratamentului cu irinotecan, dar poate fi letală. Au fost raportate efecte precoce, cum este dispneea.Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Alopecia a fost foarte frecventă şi reversibilă. Ocazional au fost raportate reacţii cutanate uşoare.
Tulburări ale sistemului imunitar
Ocazional au fost raportate reacţii alergice uşoare.
Rar - au fost raportate reacţii anafilactice/anafilactoide.
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Au fost raportate reacţii cu debut precoce cum sunt contracţii musculare saucrampe şi parestezie.
Investigaţii de laborator
Au fost observate creşteri tranzitorii uşoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor, valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline şi bilirubinei la 9,2%, 8,1%, respectiv 1,8% dintre pacienţi, în absenţa metastazelor hepatice progresive.
La 7,3% dintre pacienţi au fost observate creşteri tranzitorii, uşoare până la moderate ale creatininemiei.
În terapia asociată, în absenţa metastazelor hepatice progresive, au fost observate creşteri tranzitorii (gradul 1 şi 2) ale valorilor serice ale ASAT, ALAT, valorilor concentraţiilor plasmatice ale fosfatazei alcaline şi bilirubinei, la 15%, 11%, 11%, respectiv 10% dintre pacienţi.
Au fost raportate foarte rare creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale amilazeişi/sau lipazei.
Rar – hipokaliemie şi hiponatriemie cu diaree şi vomă.
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte rar
În perioada după punerea pe piaţă au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări de vorbire tranzitorii asociate cu perfuzarea de irinotecan.
Contraindicaţii
Antecedente de reacţii severe de hipersensibilitate la clorhidratul trihidrat de irinotecan sau la oricare dintre excipienţii.
Boală inflamatorie cronică intestinală şi/sau obstrucţie intestinală.
Perioada de sarcină şi alăptare.
Bilirubinemie de peste 3 ori mai mare decât limita superioară a valorilor normale.
Insuficienţă severă a măduvei osoase.
Status de performanţă OMS < 2
Utilizare concomitentă cu preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare.
Pentru contraindicaţiile suplimentare privind cetuximab şi bevacizumab, luaţi în considerate informaţiile din SPC al acestor medicamente.
Supradozaj
În caz de supradozare poate să se dezvolte neutropenia şi diareea.
Tratament. Antidot specific nu se cunoaşte. Pentru prevenirea deshidratării
determinată de diaree şi pentru tratarea oricăror complicaţii infecţioase trebuie iniţiat un tratament optim simptomatic.
Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Utilizarea Irinotecan trebuie restricţionată la unităţile medicale specializate în administrarea medicamentelor citotoxice iar administrarea trebuie efectuată doar sub supravegherea unui medic calificat în utilizarea chimioterapiei antineoplazice.
Dată fiind natura şi incidenţa evenimentelor adverse, Irinotecan va fi prescris în următoarele cazuri doar după evaluarea raportului dintre beneficiilor anticipate şi posibilele riscuri terapeutice:
- la pacienţii prezentând un factor de risc, în special la cei cu status de performanţă OMS = 2;
- în cazurile rare în care se consideră că este puţin probabil ca pacienţii să respecte recomandările privind abordarea terapeutică a evenimentelor adverse (necesitatea tratamentului antidiareic imediat şi prelungit asociat cu ingerarea de cantităţi mari de lichide la debutul diareei tardive). Pentru astfel de pacienţi se recomandă supraveghere strictă în spital.
De regulă, atunci când Irinotecan este utilizat în monoterapie se recomandă schema de administrare la intervale de 3 săptămâni. Cu toate acestea, la pacienţii la care este necesară o urmărire strictă sau cei care prezintă risc deosebit de neutropenie poate fi luată în considerarea schema terapeutică cu administrare săptămânală.
Diaree tardivă
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de apariţie a diareei tardive, la mai mult de 24 de ore de la administrarea Irinotecan şi în orice moment înainte de administrarea următorului ciclu terapeutic. În cazul monoterapiei, timpul median până la apariţia primului scaun lichid a fost de 5 zile de la administrarea perfuziei cu Irinotecan. Pacienţii trebuie să-şi informeze rapid medicul curant despre apariţia diareei şi trebuie să înceapă imediat terapia corespunzătoare.Pacienţii cu un risc crescut de diaree sunt cei care au efectuat anterior radioterapie abdominală/pelvină, cu hiperleucocitoză la momentul iniţial, cu status de performanţă OMS > 2 şi femeile. Dacă nu este tratată corespunzător, diareea poate pune viaţa în pericol, în special dacă pacientul este în acelaşi timp neutropenic.
Imediat ce apare primul scaun lichid, pacientul trebuie să înceapă să bea cantităţi mari de lichide care conţin electroliţi, iar terapia antidiareică trebuie iniţiată imediat. Acest tratament antidiareic va fi prescris de către secţia în care a fost administrat Irinotecan. După externarea din spital, pacienţii trebuie să-şi procure medicamentele prescrise, astfel încât diareea să poată fi tratată imediat ce apare. Suplimentar, pacienţii trebuie să-şi informeze medicul sau clinica unde le-a fost administrat Irinotecan când şi dacă apare diareea.
Tratamentul antidiareic recomandat în mod obişnuit constă în doze mari deloperamidă (doza iniţială 4 mg, ulterior 2 mg la intervale de 2 ore). Acest tratament trebuie continuat timp de 12 ore de la ultimul scaun lichid şi nu trebuie modificat. Loperamidă nu trebuie administrată în nici un caz mai mult de 48 de ore la aceste doze, din cauza riscului de ileus paralitic, dar tratamentul trebuie să dureze cel puţin 12 ore.
În plus faţă de tratamentul antidiareic, atunci când diareea este asociată cu neutropenie severă (număr de neutrofile mai mic de 500 celule/ mm3administrat profilactic un antibiotic cu spectru larg. În plus, faţă de tratamentul cu antibiotice, se recomandă spitalizare pentru abordarea terapeutică a diareei în următoarele cazuri:
- diaree asociată cu febră;
- diaree severă (care necesită hidratare intravenoasă);
- diaree care persistă mai mult de 48 de ore după iniţierea terapiei cu doze mari de loperamidă.
Loperamidă nu trebuie administrată profilactic, nici măcar la pacienţii care au prezentat diaree tardivă în timpul ciclurilor terapeutice anterioare.
La pacienţii care au prezentat diaree severă, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare.
Hematologie
În timpul tratamentului cu Irinotecan este recomandată monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de neutropenie şi a semnificaţiei febrei. Neutropenia febrilă (temperatură peste 38°C şi număr de neutrofile mai mic sau egal cu 1000 celule/mm3de urgenţă, în spital, cu antibiotice cu spectru larg administrate intravenos. La pacienţii care au prezentat evenimente hematologice severe, se recomandă o reducere a dozei pentru ciclurile terapeutice ulterioare. La pacienţii cu diaree severă există un risc crescut de infecţie şi de toxicitate hematologică. La aceşti pacienţi trebuie efectuată hemoleucograma.
Insuficienţă hepatică
Testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la iniţierea tratamentului şi înainte de fiecare ciclu terapeutic.
Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei trebuie efectuată la pacienţii cu valori ale bilirubinemiei de la 1,5 până la 3 ori mai mari decât LSVN, din cauza reducerii clearance-ului irinotecanului, astfel, crescând riscul de toxicitate hematologică la această populaţie.
Pacienţii cu valori ale bilirubinemie de peste 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale nu trebuie trataţi cu Irinotecan.
Greaţă şi vomă
Înaintea fiecărei administrări de Irinotecan este recomandat un tratament profilactic cu antiemetice. Au fost raportate frecvent greaţă şi vărsături. Pacienţii care prezintă vărsături asociate cu diaree tardivă trebuie spitalizaţi cât mai curând posibil pentru tratament.
Sindrom colinergic acut
Dacă apare sindromul colinergic acut (definit ca diaree precoce şi diferite simptome cum sunt transpiraţie, crampe abdominale, lăcrimare, mioză şi hipersalivaţie), trebuie administrat sulfat de atropină (0,25 mg subcutanat) cu excepţia cazurilor în care este contraindicat din punct de vedere clinic. Trebuie luate măsuri de precauţie în tratamentul pacienţilor cu astm bronşic. La pacienţii care prezintă sindrom colinergic acut şi sever, este recomandată utilizarea profilactică a sulfatului de atropină la administrarea ulterioară de Irinotecan.
Tulburări respiratorii
Apariţia bolii pulmonare interstiţiale manifestată sub formă de infiltrate pulmonare este mai puţin frecventă în timpul tratamentului cu irinotecan, dar boala poate fi letală. Factorii de risc posibil asociaţi cu apariţia bolii pulmonareinterstiţiale includ utilizarea medicamentelor pneumotoxice, radioterapiei şi a factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare. Pacienţii cu factori de risc trebuie monitorizaţi strict cu privire la apariţia simptomelor respiratorii înainte de şi în timpul tratamentului cu irinotecan.
Vârstnici
La pacienţii vârstnici, având în vedere frecvenţa mai mare a funcţiilor biologice diminuate, în special a funcţiei hepatice, alegerea dozei de Irinotecan trebuie efectuată cu precauţie.
Pacienţi cu obstrucţie intestinală
Pacienţii nu trebuie trataţi cu Irinotecan până ce nu dispare obstrucţia intestinală.
Pacienţi cu insuficienţă renală
Nu au fost desfăşurate studii la această grupă de pacienţi.
Alte atenţionări
Deoarece medicamentul conţine sorbitol, nu este adecvat pentru utilizare la pacienţii cu intoleranţă ereditară la fructoză.
Au fost observate cazuri rare de insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi insuficienţă circulatorie la pacienţii care au prezentat episoade de deshidratare determinată de diaree şi/sau vărsături sau cu sepsis.
Administrarea concomitentă de irinotecan împreună cu un inhibitor puternic (de exemplu ketoconazol) sau un inductor puternic al enzimei CYP 3A4 (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, sunătoare) poate modifica metabolizarea irinotecanului şi, de aceea, trebuie evitată.
În timpul şi timp de cel puţin trei luni după oprirea tratamentului trebuie utilizate măsuri contraceptive.
Efecte asupra capacităţii de conducerea autovehiculelor şi manevrarea utilajelor
Pacienţii trebuie avertizaţi asupra posibilităţii apariţiei ameţelii şi a tulburărilor de vedere în primele 24 de ore de la administrarea Irinotecan şi sfătuiţi să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome.
Interacţiuni cu alte medicamente
Nu pot fi excluse interacţiunile dintre irinotecan şi medicamentele blocante neuromusculare. Irinotecanul are o acţiune anticolinesterazică, iar medicamentele cu acţiune anticolinesterazică pot prelungi efectul de blocare neuromusculară al suxametoniului şi pot antagoniza blocarea neuromusculară determinată de medicamentele nedepolarizante.
Mai multe studii au demonstrat că administrarea concomitentă cu medicamente anticonvulsivante cu efect inductor asupra CYP 3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) duce la reducerea expunerii la irinotecan, SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat, reducând efectele farmacodinamice. Efectele unor astfel de medicamente anticonvulsivante au fost reflectate printr-o scădere cu 50% sau mai mult a ASC a SN-38 şi SN-38 glucuronoconjugat. În plus, faţă de efectul inductor asupra enzimei CYP 3A, creşterea glucuronoconjugării şi excreţia biliară crescută contribuie la reducerea expunerii la irinotecan şi la metaboliţii săi.
Un studiu a demonstrat că administrarea concomitentă cu ketoconazol a dus la o reducere cu 87% a ASC a APC şi o creştere cu 109% a ASC a SN-38, comparativ cu irinotecanul administrat în monoterapie.
Este necesară prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent medicamente cu efect inhibitor (de exemplu ketoconazol) sau inductor (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital sau fenitoină) cunoscut asupra metabolizării medicamentelor prin intermediul izoenzimei 3A4 a citocromului P450.
Administrarea concomitentă de irinotecan cu un inhibitor/inductor al acestei căi metabolice poate modifica metabolizarea irinotecanului şi trebuie evitată.
Într-un studiu farmacocinetic restrâns, în cadrul căruia a fost administrată o doză de 350 mg/m2 concomitent cu sunătoare (Hypericum perforatum) 900 mg a fost observată o scădere cu 42% a concentraţiilor plasmatice ale metabolitului activ SN-38. Ca urmare, sunătoarea nu trebuie utilizată în acelaşi timp cu irinotecanul.
Administrarea concomitentă cu 5-flurouracil şi acid folinic (5-FU/AF) în cadrul schemelor de tratament asociat nu modifică farmacocinetica irinotecanului.
Nu există dovezi că profilul de siguranţă al irinotecanului este influenţat de cetuximab sau invers.
În cadrul unui studiu, concentraţiile plasmatice ale irinotecanului au fostsimilare la pacienţii cărora li s-a administrat doar irinotecan/5-FU/AF comparativ cu cei la care a fost asociat bevacizumab. Concentraţiile plasmatice ale SN-38, metabolitul activ al irinotecanului, au fost analizate la un subgrup de pacienţi (aproximativ 30 de pacienţi în fiecare braţ de tratament). Concentraţiile plasmatice ale SN-38 au fost în medie cu 33% mai mari la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab comparativ cu pacienţii trataţi doar cu irinotecan/5-FU/AF. Datorită variabilităţii inter-individuale mari şi a eşantionului redus, nu este clar dacă creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice de SN-38 a fost determinată de bevacizumab. A fost observată o uşoară creştere a frecvenţei apariţiei diareei şi leucopeniei, ca evenimente adverse. Au fost raportate mai multe reduceri ale dozei de irinotecan la pacienţii trataţi cu irinotecan/5-FU/AF în asociere cu bevacizumab. La pacienţii la care apar diaree severă, leucopenie sau neutropenie în cazul asocierii de bevacizumab cu irinotecan, dozele de irinotecan trebuie modificate conform recomandărilor de lacomp. Doze şi mod de administrare.
Prezentare, ambalaj
Concentrat pentru soluţie perfuzabilă 20 mg/ml. Câte 2 ml, 5 ml, 7,5 ml, 15 ml şi 25 ml în flacoane. Câte 1 flacon cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.
Condiţii de păstrare
A se păstra la loc ferit de lumină, la temperatura sub 25°C.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.
Termenul de valabilitate
3 ani. A nu se utiliza după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.
Statutul legal
Cu prescripţie medicală.
Data ultimei verificări a textului
Noiembrie 2009.
Denumirea şi adresa producătorului
EBEWE Pharma GmbH Nfg. KG, Austria
Însoţiţi orice reclamaţie cu numărul de serie înscris pe ambalaj!