Numărul certificatului de înregistrare în Republica Moldova:
5 mg – nr. 17332 din 28.12.2011
10 mg – nr. 17331 din 28.12.2011
Ministerul Sănătăţii al Republicii Moldova
INSTRUCŢIUNE PENTRU ADMINISTRARE
Afinitor®
comprimate
Denumirea comercială
Afinitor®
DCI-ul substanţei active
Everolimus
Compoziţia
1 comprimat conţine:
substanţa activă: everolimus – 5 mg sau 10 mg.
excipienți: lactoză anhidră, crospovidonă, hidroxipropilmetilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, hidroxitoluen butilat (E321).
Forma farmaceutică
Comprimate
Descrierea medicamentului
Comprimate 5 mg: comprimate oblongi, de culoare de la albă până la galben-pal, cu margini teşite, inscripţionate cu „5” pe una din feţe şi cu „NVR” - pe cealaltă.
Comprimate 10 mg: comprimate oblongi, de culoare de la albă până la galben-pal, cu margini teşite, inscripţionate cu „UHE” pe una din feţe şi cu „NVR” – pe cealaltă.
Grupa farmacoterapeutică şi codul ATC
Antineoplazice. Inhibitori ai protein-kinazei, L01XE10
Proprietăţi farmacologice
Proprietăţi farmacodinamice
Everolimusul este un inhibitor selectiv al mTOR (mammalian target of rapamycin - ţinta rapamicinei la mamifere). mTOR este o serin-treonin kinază-cheie, activitatea căreia este stimulată în caz de dezvoltare a mai multor tipuri de cancer la om. Everolimus se leagă de proteina intracelulară FKBP-12, formând un complex care inhibă activitatea complexului mTOR-1 (mTORC1). Inhibarea căii de semnalizare mTORC1 deprimă translaţia şi sinteza proteinelor prin reducerea activităţii proteinkinazei S6 (S6K1) şi a factorulului de elongaţie eucariotă 4E de legare de proteine (4EBP-1) care reglează proteinele implicate în ciclul celular, angiogeneză şi glicoliză. Everolimus reduce nivelurile factorului de creştere a endoteliului vascular (FCEV), care potenţează procesele angiogenice tumorale. Everolimus este un inhibitor puternic al creşterii şi proliferării celulelor tumorale, celulelor endoteliate, fibroblaştilor şi celulelor musculare netede ale vaselor sanguine, reduce glicoliza în tumorile solide in vitro şi in vivo.
Proprietăţi farmacocinetice
Absorbție
La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale everolimus sunt atinse într-un interval de timp median de 1 oră de la administrarea zilnică de 5 şi 10 mg everolimus în condiţii à jeun sau cu o uşoară gustare fără grăsimi. Cmax este proporţională cu doza în intervalul de doze între 5 şi 10 mg. Everolimus este un substrat şi un inhibitor moderat al gp-P.
Efectul alimentelor
La subiecţii sănătoşi mesele bogate în grăsimi au redus expunerea sistemică la Afinitor® 10 mg (măsurată prin intermediul ASC) cu 22% şi concentraţia plasmatică maximă Cmax cu 54%. Mesele sărace în grăsimi au redus ASC cu 32% şi Cmax cu 42%. Alimentele, însă, nu au nici un efect vizibil asupra profilului concentraţie-timp după etapa de absorbţie.
Distribuție
Raportul sânge/plasmă al everolimus, care este dependent de concentraţie în intervalul 5-5000 ng/ml, este de 17% până la 73%. Aproximativ 20% din concentraţia de everolimus din întreg organismul se regăseşte în compartimentul plasmatic la pacienţii cu cancer cărora li se administrează Afinitor® 10 mg pe zi. Gradul de legare de proteinele plasmatice este de aproximativ 74% atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat, Vd a fost de 191 l pentru compartimentul central aparent şi de 517 l pentru compartimentul periferic aparent.
Biotransformare
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi gp-P. În urma administrării orale, everolimus este principala componentă circulantă din sângele uman. S-au detectat şase metaboliţi principali ai everolimusului în sângele uman, incluzând trei metaboliţi monohidroxilaţi, două produse de hidroliză cu ciclu deschis şi un conjugat de fosfatidilcolină al everolimus. Aceşti metaboliţi au fost, de asemenea, identificaţi la speciile de animale utilizate în studiile de toxicitate şi au prezentat o activitate de aproximativ 100 ori mai redusă decât everolimus. Prin urmare, se consideră că everolimus contribuie la cea mai mare parte a activităţii farmacologice totale.
Excreție
Raportul Cl/F mediu al everolimus după o doză zilnică de 10 mg la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat a fost de 24,5 l/h. Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare al everolimus este de aproximativ 30 ore.
Nu au fost întreprinse studii specifice privind excreţia la pacienţi cu cancer; totuşi, sunt disponibile date din studii efectuate la pacienţi cu transplant. În urma administrării unei doze unice de everolimus radiomarcat în asociere cu ciclosporină, 80% din radioactivitate a fost recuperată din fecale, în timp ce 5% s-a excretat în urină. Substanţa părinte nu a fost detectată în urină sau fecale.
Farmacocinetica la starea de echilibru
În urma administrării de everolimus la pacienţi cu tumori solide în stadiu avansat, ASC0-τ la starea de echilibru a fost proporţională cu doza în intervalul dozei zilnice de 5-10 mg. Starea de echilibru a fost atinsă în mai puţin de două săptămâni. Cmax este proporţională cu doza între 5 şi 10 mg. tmax este atins la 1-2 ore după administrarea dozei. A existat o corelaţie semnificativă între ASC0-τ şi concentraţia minimă înainte de administrarea dozei următoare, la starea de echilibru.
Grupuri speciale de pacienţi
Insuficiență hepatică
ASC medie a everolimus la 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) a fost de două ori mai mare decât cea întâlnită la 8 subiecţi cu funcţie hepatică normală. ASC a fost corelată pozitiv cu concentraţia serică a bilirubinei şi cu prelungirea timpului de protrombină şi corelată negativ cu concentraţia serică a albuminei. Nu a fost evaluat impactul insuficienţei hepatice severe (clasa Child-Pugh C) asupra farmacocineticii everolimus.
Insuficiență renală
La pacienţii cu tumori solide în stadiu avansat nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a clearance-ului creatininei (25-178 ml/min.) asupra raportului Cl/F al everolimus. Tulburarea funcției renale în perioada post-transplant (interval al clearance-ului creatininei de 11-107 ml/min.) nu a afectat farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu transplant.
Pacienți pediatrici
Concentrațiile la starea de echilibru ale everolimus sunt dependente de doză în intervalul de doze nictemerale 1,5-14,6 mg/m2. Pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu vârsta până la 10 ani și respectiv 10-18ani, cu ASCG şi CST, indicii medii geometricici ai Cmin normalizate până la doza în mg/m2 erau mai mici statistic decât cele observate la adulți (>18 ani), ce presupune un clearance mai mare la pacienții mai tineri.
Pacienţi vârstnici
În cadrul unei evaluări farmacocinetice populaţionale la pacienţi cu cancer, nu s-a detectat nici o influenţă semnificativă a vârstei (27-85 ani) asupra clearance-ului everolimus la administarea perorală.
Apartenența etnică
Clearance-ul everolimus la administrarea perorală (CL/F) este identic la pacienții de rasă mongoloidă și la cei de rasă europeană cu funcția hepatică identică. Pe baza analizei farmacocineticii populaționale, clearance-ul oral este în mediu cu 20% mai mare decât la pacienții de culoare cu transplant.
Indicaţii terapeutice
Afinitor este indicat pentru tratamentul:
Cancerului mamar progresiv cu receptori pentru hormoni prezenţi, administrat în combinaţie cu inhibitor de aromatază la femeile în postmenopauză, în rezultatul administrării terapiei endocrine.
Carcinomului celular renal avansat, la pacienții care au înregistrat progresie a bolii pe fondalul sau în urma tratamentului cu terapie ţintită asupra FCEV (factor de creştere endotelială vasculară).
Tumorilor neuroendocrine, inoperabile sau metastazice, bine sau moderat diferențiate, de origine pancreatică, la pacienții adulți cu progresie tumorală.
Angiomiolipomului renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST), dar care nu necesită intervenţie chirurgicală imediată.
Astrocitomului subependimal cu celule gigant (ASCG), asociat cu complexul sclerozei tuberoase, la pacienții cu vârsta ≥ 3 ani care necesită intervenție terapeutică, dar care nu pot fi supuși intervenției chirurgicale.
Doze şi mod de administrare
Tratamentul cu Afinitor® trebuie iniţiat şi supravegheat de către un medic cu experienţă în utilizarea de terapii antineoplazice.
Tratamentul trebuie continuat atâta timp, cât se menține efectul clinic sau nu există semne de toxicitate inacceptabilă.
Afinitor® trebuie administrat intern, o dată pe zi, la aceeaşi oră, în mod consecventcu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu un pahar de apă, fără a fi mestecate sau fărâmițate.
Pentru pacienții cu ASCG, asociat cu CST, care nu pot înghiți preparatul, comprimatul (ele) de Afinitor® poate fi dizolvat complet într-un pahar cu aproximativ 30 ml apă, amestecând ușor până la dizolvare completă (aproximativ 7 min.), nemijlocit înainte de administrare. După ce preparatul dispersat a fost înghițit, orice cantitate reziduală de medicament trebuie dizolvată din nou în același volum de apă și înghițită, pentru a asigura administrarea dozei complete.
Doze
Cancer mamar cu receptori pentru hormoni prezenţi, carcinom celular renal (CCR), tumori neuroendocrine, inoperabile sau metastazice, bine sau moderat diferențiate, de origine pancreatică (TNE) în stadiu avansat, angiomiolipom renal asociat cu CST
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi.
Astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG), asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST)
Doza se selectează în mod individual, în funcție de aria suprafeței corporale (ASC) în m2, care se determină conform formulei DuBois:
ASC=(B0,425 xP0,725) x 0,007184, unde
B – greutatea în kg, P – înălțimeea în cm.
Doza zilnică inițială recomandată este de 4,2 mg/m2, rotungită până la o doză apropiată care se conține în comprimatele disponibile. Pentru obținerea dozei necesare poate fi combinată administrarea comprimatelor ce conțin diferite doze.
La pacienții cu ASCG asociat cu CST se va monitoriza concentrația terapeutică de everolimus în sânge, utilizănd metode validate. Concentrațiile minime se vor evalua peste 2 săptămâni după administrarea primei doze, după fiecare modificare a dozei sau după inițierea sau modificarea terapiei concoitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4.
Doza se titrează cu scop de atingere a concentrațiilor minime de 3-15 ng/ml. Doza de Afinitor® poate fi majorată pentru mărirea Cmin în limitele 3-15 ng/ml pentru atingerea unei eficacități optime în funcție de tolerabilitatea preparatului. Doza trebuie redusă dacă concentrațiile minime constituie > 15 ng/ml.
Volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului cu Afinitor®, cu ajustări ulterioare ale dozei, ținând cont de modificările volumului ASCG, concentrația minimă corespunzătoare și tolerabilitatea.
După atingerea dozei stabile, concentrațiile minime se vor evalua la fiecare 3-6 luni la pacienții cu aria suprafeței corporale (ASC) variabilă și la fiecare 6-12 luni la pacienții cu ASC stabilă.
Modificările dozei
Reacții adverse
La apariția reacțiilor adverse severe și/sau greu tolerabile se va reduce doza de preparat cu 50% în raport cu doza zilnică precedentă și/sau se va sista temporar administrarea preparatului.
Pentru reducerea dozei sub limita dozei minime disponibile poate fi urmat un regim de dozare cu administrarea preparatului peste 1 zi.
Tablelul 1 sintetizează recomandările privind reducerea dozei, întreruperea temporară sau întreruperea definitivă a administrării preparatului în tratarea reacţiilor adverse. De asemenea, sunt furnizate recomandări generale privind tratarea reacţiilor adverse. Planul de tratare a fiecărui pacient trebuie să se bazeze pe judecata clinică a medicului curant în funcţie de evaluarea beneficiului/riscului fiecărui pacient în parte.
|
Reacţie adversă |
Severitate1 |
Ajustarea2 dozei de Afinitor® şi recomandări privind tratamentul |
|
Pneumonită neinfecţioasă |
Gradul 1 Asimptomatice, numai date provenite din radiografii. |
Nu este necesară ajustarea dozei. Începeţi monitorizarea adecvată. |
|
Gradul 2 Simptomatice, care nu interferează cu activitățile zilnice (AZ) |
Aveţi în vedere întreruperea tratamentului, excludeţi existenţa unei infecţii şi aveţi în vedere tratamentul cu corticosteroizi până la ameliorarea simptomelor până la gradul ≤ 1. Reîncepeţi administrarea Afinitor® la o doză mai mică. Întrerupeţi definitiv tratamentul dacă nu are loc recuperarea în maximum 3 săptămâni. |
|
|
Gradul 3 Simptomatice, care interferează cu AZ
|
Întrerupeţi administrarea Afinitor® până la reducerea simptomelor până la gradul ≤1. Excludeţi existenţa unei infecţii şi aveţi în vedere tratamentul cu corticosteroizi. Aveţi în vedere reînceperea administrării Afinitor® la o doză mai mică. |
|
|
|
Gradul 4, cu potenţial letal, este indicată susţinerea funcției respiratorii |
Întrerupeţi administrarea Afinitor®, excludeţi existenţa unei infecţii şi aveţi în vedere tratamentul cu corticosteroizi. |
|
Stomatită |
Gradul 1 Simptome minime, regim alimentar normal |
Nu este necesară ajustarea dozei. Trataţi cu apă de gură fără alcool sau apă de gură cu sare (0,9%) de câteva ori pe zi. |
|
Gradul 2 Simptomatice, dar se poate consuma şi înghiţi un regim alimentar modificat |
Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Reîncepeţi administrarea Afinitor® la aceeaşi doză. Dacă apare stomatită de gradul 2, întrerupeţi temporar administrarea dozei până la revenirea la gradul ≤1. Reîncepeţi administrarea Afinitor®la o doză mai mică. Trataţi cu analgezice topice orale (de exemplu, benzocaină, butil aminobenzoat, clorhidrat de tetracaină, mentol, fenol), cu sau fără corticosteroizi topici (pastă triamcinolonă cu administrare orală4). |
|
|
|
Gradul 3 Simptomatice, dar fără capacitatea de a mânca şi înghiţi |
Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Reîncepeţi administrarea Afinitor® la o doză mai mică. Trataţi cu analgezice topice orale (de exemplu, benzocaină, butil aminobenzoat, clorhidrat de tetracaină, mentol, fenol), cu sau fără corticosteroizi topici (pastă triamcinolonă cu administrare orală). |
|
Gradul 4 Simptome asociate cu consecinţe letale |
Întrerupeţi definitiv administrarea Afinitor®şi administraţi tratamentul medical adecvat. |
|
|
Alte toxicităţi non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) |
Gradul 1 |
Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. Începeţi tratament medical adecvat şi monitorizaţi pacientul. |
|
Gradul 2 |
Dacă toxicitatea este tolerabilă, nu este necesară ajustarea dozei. Începeţi tratament medical adecvat şi monitorizaţi pacientul. Dacă toxicitatea devine intolerabilă, întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤1. Reîncepeţi administrarea Afinitor®la aceeaşi doză. Dacă toxicitatea reapare la gradul 2, întrerupeţi administrarea Afinitor®până la revenirea la grad ≤1. Reîncepeţi administrarea Afinitor®la o doză mai mică. |
|
|
Gradul 3 |
Întreruperea temporară a administrării dozei până la revenirea la grad ≤ 1. Începeţi tratament medical adecvat şi monitorizaţi pacientul. Aveţi în vedere reînceperea administrării Afinitor®la o doză mai mică. Dacă reapare toxicitatea la gradul 3, aveţi în vedere întreruperea tratamentului. |
|
|
|
Gradul 4 |
Întrerupeţi definitiv administrarea Afinitor®şi administraţi tratament medical adecvat. |
|
Evenimente metabolice (de exemplu, hiperglicemie, dislipidemie) |
Gradul 1 |
Nu este necesară ajustarea dozei. Începeţi tratament medical adecvat şi monitorizaţi pacientul. |
|
Gradul 2 |
Nu este necesară ajustarea dozei. Începeţi tratament medical adecvat şi monitorizaţi pacientul. |
|
|
Gradul 3 |
Întreruperea temporară a dozei. Reîncepeţi administrarea Afinitor® la o doză mai mică. Începeţi tratament medical adecvat şi monitorizaţi pacientul. |
|
|
Gradul 4 |
Întrerupeţi definitiv administrarea Afinitor®şi administraţi tratament medical adecvat. |
1Descrierea gradului de severitate: 1 = simptome de intensitate uşoară; 2 = simptome de intensitate moderată; 3 = simptome de intensitate severă; 4 = simptome letale.
2Dacă este necesară reducerea dozei, doza sugerată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza administrată anterior.
4 Evitaţi administrarea medicamentelor care conţin alcool, peroxid de hidrogen, iod şi
derivate din cimbru în tratarea stomatitei, deoarece acestea pot agrava ulceraţiile orale.
Dacă s-a omis o doză de preparat, nu se va administra o doză dublă, dar se va administra doza următoare prescrisă.
Inhibitori moderați ai CYP3A4/PgP
Afinitor® se va administra cu precauție concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4/PgP. La necesitatea administrării concomitente doza de Afinitor® se va reduce cu 50%. Pentru reducerea dozei sub limita dozei minime disponibile poate fi urmat un regim de dozare cu administrarea preparatului peste 1 zi.
La pacienții cu cancer mamar cu receptori pentru hormoni prezenţi, tumori neuroendocrine, carcinom celular renal și angiomiolipom renal, asociat cu CST după administrarea unui inhibitor moderat se va respecta un interval de 2-3 zile, înainte de a majora doza de Afinitor®. Administrarea se va relua cu o doză identică cu cea administrată înainte de inițierea terapiei cu inhibitori ai CYP3A4/PgP.
La pacienții cu ASCG asociat cu CST concentrația de everolimus se va controla peste 2 săptămâni după asocierea terapiei cu inhibitori moderați ai CYP3A4/PgP. La suspendarea terapiei cu inhibitori moderați ai CYP3A4/PgP tratamentul cu Afinitor® se va relua cu doza inițială, iar peste 2 săptămâni se va controla concentrația de everolimus în plasma sanguină.
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Se va evita administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4.
Cancer mamar cu receptori pentru hormoni prezenţi, tumori neuroendocrine, carcinom celular renal și angiomiolipom renal, asociat cu CST
Dacă pacientul necesită tratament îndelungat adițional cu inductori puternici ai CYP3A4 (de ex. anticonvulsive) se va examina posibilitatea administrării dozei duble de Afinitor® cu majorarea acesteia cu cel mult 5 mg.
La suspendarea tratamentului cu inductori puternici ai CYP3A4 se va respecta o pauză de 3-5 zile înainte de reluarea tratamentului cu Afinitor® în doze identice celor administrate anterior tratamentului cu inductor al CYP3A4.
La administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 poate fi necesară majorarea dozei de Afinitor® pentru atingerea concentrației terapeutice de 5-15 ng/ml. Dacă concentrația de everolimus este sub nivelul 5 ng/ml, iar tolerabilitatea acestuia este bună, doza zilnică poate fi crescută cu 2,5 mg la fiecare 2 săptămâni, cu monitorizarea concentrației plasmatice de everolimus. La suspendarea terapiei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 tratamentul cu Afinitor® se va relua cu doza inițială, iar peste 2 săptămâni se va controla concentrația de everolimus în plasma sanguină.
Categorii speciale de pacienți
Pacienți pediatrici
Afinitor® nu se va administra pacienților pediatrici cu cancer, angiomiolipom renal, asociat cu CST. Recomandările privind doza la pacienții copii și adolescenți cu ASCG sunt similare celor pentru pacienții adulți cu ASCG, cu excepția pacienților cu insuficiență renală.
Pacienţi vârstnici (≥65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică
Cancer mamar cu receptori pentru hormoni prezenţi, carcinom celular renal (CCR), tumori neuroendocrine de origine pancreatică, carcinom celular renal, angiomiolipom renal asociat cu CST
Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) doza recomandată constituie 7,5 mg pe zi. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) doza recomandată constituie 2,5 mg pe zi.
Everolimus nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). În cazurile când beneficiul scontat depășește riscul potențial, se admite administrarea de everolimus în doza maximă 2,5 mg pe zi.
ASCG asociat cu CST
Afinitor® nu se va administra pacienților cu ASCG asociat cu CST și cu tulburări ale funcției hepatice de grad sever, de asemenea pacienților cu vârsta sub 18 ani cu ASCG asociat cu CST și cu insuficiență hepatică.
La pacienții cu vârsta peste 18 ani cu tulburări moderate ale funcției hepatice (clasa Child-Pugh B) se administrează 25% din doza calculată pe baza ariei suprafeței corporale (doza se rotungește până la doza apropiată disponibilă sub formă de comprimate).
Afinitor® nu este recomandat pacienților care necesită doze sub 2,5 mg peste 1 zi.
Reacţii adverse
Cancer mamar cu receptori pentru hormoni prezenţi, carcinom celular renal (CCR), tumori neuroendocrine, inoperabile sau metastazice, bine sau moderat diferențiate, de origine pancreatică (TNE) în stadiu avansat, angiomiolipom renal asociat cu CST
Reacţiile adverse sunt bazate pe datele centralizate privind pacienţii cărora li s-a administrat everolimus în cadrul studiilor clinice dublu-orb de faza III.
Reacţiile adverse sunt enumerate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente
(≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări: foarte frecvente – infecţiia, infecții ale căilor respiratorrii superioare, sinuzită, otită.
Tulburări hematologice şi limfatice: foarte frecvente – număr scăzut de leucocite, număr scăzut de trombocite; frecvente – leucopenie, limfopenie, neutropenie; mai puțin frecvente - eritroblastopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar: cu frecvenţă necunoscută – hipersensibilitate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: foarte frecvente – inapetență, glicemie crescută, concentraţii crescute ale colesterolului, concentraţii crescute ale trigliceridelor, anorexie; frecvente – hiperlipidemie, diabet zaharat, hipofosfatemie, hipokaliemie, hiperlipidemie, deshidratare.
Tulburări psihice: frecvente – insomnie.
Tulburări ale sistemului nervos: foarte frecvente – disgeuzie, cefalee; frecvente – somnolență, ageuzie.
Tulburări cardiace: mai puţin frecvente – insuficienţă cardiacă congestivă.
Tulburări vasculare: frecvente – hipertensiune arterială; hemoragiib; mai puțin frecvente – tromboza venelor profunde, bufeuri.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: foarte frecvente – pneumonităc, dispnee, epistaxis, tuse; frecvente – faringită, tulburări respiratorii; mai puțin frecvente – hemoptizie, embolie pulmonară, sindrom de distresă respiratorie acută.
Tulburări gastrointestinale: foarte frecvente – stomatităd, diaree, inflamarea mucoaselor, greaţă, vomă; frecvente – gastrită, xerostomie, dureri abdominale, dureri în cavitate bucală, disfagie, dispepsie.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente – erupţii cutanate, prurit; frecvente – xerodermie, afectarea unghiilor, eritem, acnee, sindrom mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), exfoliere cutanată, dermatită acneiformă, onicoclazie, afectarea tegumentelor, alopecie moderată; mai puțin frecvente – edem angioneurotic.
Tulburări musculo-cheletice și ale țesutului conjunctiv: frecvente - artralgie.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: foarte frecvente - concentraţii crescute de creatinină, insuficiență renală; mai puțin frecvente – poliurie diurnă, insuficiență renală acută, proteinurie.
Tulburări ale aparatului genital și sânului: mai puțin frecvente – dismenoree, amenoree.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: foarte frecvente – fatigabilitate, astenie, edeme periferice; frecvente – hipertermie, inflamația mucoaselor; mai puțin frecvente – dureri toracice de orgine necardiacă, afectarea vindecării plăgilor.
Investigaţii diagnostice: frecvente – scăderea masei corporale, majorarea nivelului ALT, AST, hipercreatininemie.
a Include toate evenimentele din cadrul clasei „infecţii şi infestări”’ (cum ar fi pneumonie, tinea verzicolor, sepsis şi cazuri izolate de infecţii oportuniste [de exemplu, aspergiloză, candidoză și hepatita B])
b inclusiv cazuri de hemoragii, nemenționate separat
c Include boală pulmonară interstiţială, infiltrare pulmonară, hemoragie pulmonară alveolară, toxicitate pulmonară şi alveolită
d Include stomatită aftoasă şi ulceraţii bucale şi ale limbii.
Anormalități ale indicilor de laborator clinic relevante
Au fost relatate anormalități ale indicilor de laborator clinic relevante (nou-apărute sau exacerbarea celor preexistente) cu frecvența ≥10% (foarte frecvente, în ordinea descreșterii frecvenței): scăderea cantității de hemoglobină, limfopenie, leucopenie, neutropenie, trombocitopenie, majorarea concentrației de colesterol, trigliceride, glucoză, majorarea activității AST, majorarea creatininemiei, majorarea activității ALT, majorarea concentrației de bilirubină, hipofosfatemie, hipokaliemie.
Majoritatea tulburărilor raportate au fost de grad ușor (gradul I) sau moderat (gradul II). Tulburările hematologice și ale indicilor de laborator de gradul III-IV includ: limfopenie (foarte frecvent), scăderea concentrației de hemoglobină, neutropenie, trombocitopenie, leucopenie, majorarea concentrației de glucoză, hipofosfatemie, hipokaliemie, majorarea activității AST, ALT, majorarea creatininemiei, colestrolului total (frecvent), hipertrigliceridemie (frecvent).
CST
Cele mai frecvente reacții adverse (frecvența ≥10) au fost stomatita, infecții ale căilor respiratorii superioare, hipercolesterolemie, acnee, fatigabilitate, anemie, majorarea nivelului LDH, leucopenie, greață.
Cele mai frecvente reacții adverse de gradul 3-4 (frecvența ≥ 1/100 și <1/10) au fost stomatita, neutropenie, amenoree, gatroenterită virală. A fost înregistrat un caz letal la un pacient care a aministrat Afinitor®. Moartea a survenit ca consecință a statusului epileptic. Nu a fost stabilită o legătură de cauzalitate cu administrarea preparatului.
Mai jos este redată frecvența reacțiilor adverse, raportate în cadrul studiilor clinice de faza III, utilizându-se următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.
Infecţii şi infestări: foarte frecvente – infecții ale căilor respiratorrii superioare; frecvente – infecții ale căilor urinare, sinuzită; mai puțin frecvente – tinea verzicolor, bronșită virală.
Tulburări hematologice şi limfatice: foarte frecvente – anemie, leucopenie; frecvente – neutropenie, trombocitopenie, limfopenie.
Tulburări ale sistemului imunitar: mai puțin frecvente – hipersensibilitate.
Tulburări metabolice şi de nutriţie: foarte frecvente – hipercolesterolemie; frecvente – scăderea poftei de mâncare; hiperlipidemie, hipofosfatemie, hipertrigliceridemie, deficit de fier.
Tulburări psihice: frecvente – insomnie, agresivitate.
Tulburări ale sistemului nervos: frecvente - disgeuzie, cefalee, ageuzie.
Tulburări vasculare: frecvente – hipertensiune arterială.
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale: frecvente – tuse, epistaxis; mai puțin frecvente - pneumonită.
Tulburări gastrointestinale: foarte frecvente - stomatităa; frecvente - diaree, greaţă, vomă, dureri abdominale, dureri în cavitatea bucală, meteorism, constipație, gastrită.
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente – acnee; frecvente - erupţii cutanate, dermatită acneiformă, xerodermie, papule.
Tulburări renale şi ale căilor urinare: frecvente –insuficiență renală acută, proteinurie.
Tulburări ale aparatului genital și sânului: frecvente – amenoree, dismenoree, menoragie, sângerări vaginale, menstruații întârziate.
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare: frecvente – fatigabilitate, hipertermie, irascibilitate.
Investigaţii diagnostice: foarte frecvente – majorarea nivelului LDH, majorarea concentrației de hormon luteinizant în serul sanguin; mai puțin frecvente - majorarea concentrației de hormon foliculostimulant în serul sanguin.
a Include foarte frecvent: stomatită, ulcerații bucale; frecvent – stomatită aftoasă; mai puțin frecvent – dureri gingivale, glosită, ulcerații labiale.
b include frecvent: erupții; mai puțin frecvent – eritem, erupții eritematose, erupții maculare, erupții maculo-papuloase, erupții generalizate.
Anormalități ale indicilor de laborator clinic relevante
Au fost relatate anormalități ale indicilor de laborator clinic relevante (nou-apărute sau exacerbarea celor preexistente) cu frecvența ≥1/10 (foarte frecvente, în ordinea descreșterii frecvenței): prelungirea timpului tromboplastinei parțial activate, scăderea cantității de hemoglobină, leucopenie, neutropenie, limfopenie, trombocitopenie,
Majoritatea tulburărilor raportate au fost de grad ușor (gradul I) sau moderat (gradul II). Cele mai frecvente tulburări ale indicilor de laborator de gradul III-IV includ: neutropenie, prelungirea timpului tromboplastinei parțial activate, limfopenie, hipofosfatemie, hipofibrinogenemie (frecvent), majorarea activității AST, ALT, hipercolesterolemie (mai puțin frecvent),
Informaţii din studii clinice ulterioare
În studiile clinice și în perioada postmarketing, everolimus a fost asociat cu cazuri grave de reactivare a virusului hepatitei B, inclusiv cu rezultate letale. Reactivarea infecţiei este un eveniment anticipat în perioadele de imunosupresie.
În studiile clinice și în cadrul relatărilor spontane după punerea pe piață, administrarea de everolimus a fost asociată cu cazuri de insuficiență renală (inclusiv deces) și proteinurie. Se recomandă monitorizarea funcției renale. În studiile clinice și în cadrul relatărilor spontane după punerea pe piață, administrarea de everolimus a fost asociată cu cazuri de amenoree (inclusiv secundară).
Contraindicaţii
Hipersensibilitate la substanţa activă, la alţi derivaţi ai rapamicinei sau la oricare dintre excipienţi.
Supradozare
Experienţa raportată privind supradozajul la om este foarte limitată. S-au administrat doze unice de până la 70 mg cu tolerabilitate acceptabilă. În toate cazurile de supradozaj trebuie iniţiate măsuri generale de susţinere. Nu se consideră că everolimus este dializabil la orice nivel relevant (mai puțin de 10% a fost eliminat după 6 ore de hemodializă).
Copii și adolescenți
Un număr limitat de pacienți copii și adolescenți au fost expuși la doze mai mari de 10 mg/m2. Nu au fost raportate semne de toxicitate acută la aceste cazuri.
Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare
Pneumonită neinfecţioasă
Pneumonita neinfecţioasă este un efect de clasă al derivaţilor rapamicinei, inclusiv Afinitor®. S-a raportat pneumonita neinfecţioasă (inclusiv boală pulmonară interstiţială) la pacienţii cărora li s-a administrat Afinitor®. Unele cazuri au fost severe şi, în rare ocazii, s-a observat un rezultat letal. Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecţioasă la pacienţii care prezintă semne şi simptome respiratorii nespecifice, cum ar fi hipoxie, revărsat pleural, tuse sau dispnee, şi la care au fost excluse cauzele infecţioase, neoplazice şi alte cauze nemedicinale prin investigaţii adecvate. Pacienţii trebuie sfătuiţi să raporteze imediat orice simptome respiratorii noi sau agravante.
Pacienţii, care dezvoltă modificări radiologice ce sugerează pneumonită neinfecţioasă şi prezintă puţine simptome sau absența lor, pot continua tratamentul cu Afinitor® fără ajustarea dozei. Dacă simptomele sunt moderate (gradul II), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului până la ameliorarea simptomelor. Poate fi indicată utilizarea de corticosteroizi. Reluarea tratamentului cu Afinitor® se va efectua cu 50% din doza anterioară.
În cazurile de pneumonită neinfecţioasă de gradul III, tratamentul cu Afinitor® trebuie întrerupt până la revenirea simptomelor la gradul I.
Reluarea tratamentului cu Afinitor® se va efectua cu 50% din doza anterioară, în funcție de tabloul clinic individual.
Infecţii
Afinitor® are proprietăţi imunosupresoare şi poate predispune pacienţii la infecţii bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecţii cu patogeni oportunişti. Infecţii localizate şi sistemice, inclusiv pneumonie, alte infecţii bacteriene, infecţii micotice invazive, cum ar fi aspergiloza sau candidoza, şi infecţii virale, inclusiv reactivarea virusului hepatitei B, au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat Afinitor®. Unele din aceste infecţii au fost severe (de exemplu, conducând la insuficienţă respiratorie sau hepatică) şi, ocazional, letale.
Medicii şi pacienţii trebuie să fie conştienţi de riscul crescut de infecţii la administrarea Afinitor®. Infecţiile preexistente trebuie să fie tratate în mod corespunzător şi să dispară complet înainte de iniţierea tratamentului cu Afinitor®. În timpul administrării Afinitor®, fiţi atenţi la simptomele şi semnele de infecţie; dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie, instituiţi prompt tratamentul corespunzător şi aveţi în vedere întreruperea sau încetarea tratamentului cu Afinitor®.
Dacă se stabileşte un diagnostic de infecţie micotică sistemică invazivă, tratamentul cu Afinitor® trebuie întrerupt imediat şi definitiv, iar pacientul trebuie tratat prin terapie antifungică adecvată.
Reacţii de hipersensibilitate
Reacţiile de hipersensibilitate manifestate prin simptome incluzând, dar nelimitându-se la anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem (de exemplu, tumefacţia căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără dificultăţi de respiraţie), au fost observate la administrarea de everolimus.
Ulceraţie bucală
Ulceraţii ale mucoasei bucale, stomatită şi mucozită bucală au fost observate la pacienţi trataţi cu Afinitor®. În asemenea cazuri se recomandă tratamente topice, dar trebuie să se evite apele de gură care conţin alcool, peroxid, iod sau preparate de cimbru, deoarece acestea pot exacerba afecţiunea. Nu trebuie să se utilizeze agenţi antifungici decât dacă s-a diagnosticat o infecţie micotică.
Analize de laborator şi monitorizare
Funcţia renală
În studiile clinice s-au raportat concentraţii crescute ale creatininei serice, de obicei, în forme uşoare. Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, inclusiv măsurarea concentraţiei de azot ureic sanguin (AUS) sau a creatininei serice înainte de iniţierea tratamentului cu Afinitor® şi periodic după aceea, în special în prezența factorior suplimentari de risc, care pot afecta funcția renală.
Glicemie
În studiile clinice au fost raportate hiperglicemie, hiperlipidemie şi hipertrigliceridemie. Se recomandă monitorizarea valorii glicemiei à jeun înainte de iniţierea tratamentului cu Afinitor® şi periodic după aceea. O monitorizare mai frecventă este necesară în cazul administrării concomitente cu alte medicamente, capabile să inducă hiperglicemie. Când este posibil, trebuie obţinut un control glicemic optim înainte de inițierea tratamentului cu Afinitor®.
Lipidemie
La administrarea Afinitor® la pacienți a fost raportată dislipidemie (hipercolesterolemie și hipertrigliceridemie). Se recomandă monitorizarea nivelului de colesterol și trigliceride în sânge până la inițierea tratamentului și periodic după aceea, de asemenea tratament medicamentos corespunzător.
Parametri hematologici
La pacienții care administrează Afinitor® s-au raportat valori scăzute ale hemoglobinei, limfocitelor, neutrofilelor şi trombocitelor. Se recomandă monitorizarea hemogramei complete înainte de iniţierea tratamentului cu Afinitor® şi periodic după aceea.
Tumori carcinoide
În timpul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, multicentric, cu includerea subiecților cu tumori carcinoide, Afinitor® plus octreotid-depo (Sandostatin® LAR®) a fost comparabil cu placebo plus octreotid-depo. Rezultatele studiului nu au satisfăcut punctul primar final al eficacității preparatului (supravețuire fără progresie [PFS-progresion-free-survival]), iar analiza intermediară a ratei generale de supravețuire (OS – overall survival) în echivalent numeric a demonstrat avantajele terapiei în grupul cu placebo plus octreotid-depo. Respectiv, inofensivitatea și eficacitatea administrării Afinitor® la pacienții cu tumori carcinoide nu a fost demonstrată.
Insuficienţă hepatică
Afinitor® nu trebuie să se utilizeze la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C).
Vaccinări
Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor®. Pentru pacienții perdiatrici cu ASCG asociat cu CST, care nu necesită tratament imediat, se recomandă finisarea seriei de vaccinări cu vaccinuri vii înainte de inițierea tratamentului.
Lactoză
Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Administrarea în sarcina şi perioada de alăptare
Sarcina
Nu există sau există date limitate privind utilizarea everolimus la femeile gravide. Afinitor® nu se administrează în timpul sarcinii, atât timp cât beneficiul scontat pentru mamă nu depășește riscul potențial pentru făt.
Femeile de vârstă fertilă în timpul tratamentului și timp de până la 8 săptămâni după finisarea lui trebuie să utilizeze metode de contracepție cu eficacitate sporită.
Alăptarea
Nu se ştie dacă everolimus se excretă în laptele matern. Femeile care administrează everolimus nu trebuie să alăpteze.
Fertilitatea
Nu se cunoaște potențialul everolimus de a cauza infertilitate; cu toate acestea la pacienții de sex feminin au fost observate dismenoree, amenoree secundară asociată dezechilibrului hormonului luteinizant (LH)/hormonului foliculostimulant (FSH). Conform rezultatelor studiilor preclinice, există riscul de afectare a fertilității la pacienții de sex masculin și feminin care administrează Afinitor®.
Pacienți pediatrici
Afinitor® nu este recomandat pentru administrare la pacienții cu vârsta sub 3 ani cu ASCG, asociată cu CST, și copiilor până la 18 ani conform altor indicații.
Afinitor® nu este recomandat pentru administrare la pacienții cu vârsta sub 18 ani cu ASCG, asociată cu CST și insuficiență renală.
Influența asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pe parcursul tratamentului cu Afinitor® pacienţii semnalează fatigabilitate, se recomandă evitarea conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.
Interacţiuni cu alte medicamente, alte tipuri de interacțiuni
Everolimus este un substrat al CYP3A4 şi, de asemenea, un substrat şi inhibitor moderat al gp-P. Prin urmare, absorbţia şi eliminarea ulterioară a everolimus pot fi influenţate de produsele care afectează CYP3A4 şi/sau gp-P. In vitro, everolimus este un inhibitor competitiv al CYP3A4 şi un inhibitor mixt al CYP2D6.
Interacţiunile cunoscute şi teoretice cu inhibitori şi inductori selectaţi ai CYP3A4 şi gp-P sunt enumerate în tabelul de mai jos.
Inhibitori ai CYP3A4 şi gp-P care cresc concentraţiile de everolimus
Substanţele care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau gp-P pot creşte concentraţiile de everolimus din sânge prin reducerea metabolizării sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.
Inductori ai CYP3A4 şi gp-P care reduc concentraţiile de everolimus
Substanţele care sunt inductori ai CYP3A4 sau gp-P pot reduce concentraţiile de everolimus din sânge, crescând metabolizarea sau efluxul de everolimus din celulele intestinale.
Tabelul 2. Efecte ale altor substanţe active asupra everolimus
|
Substanţă activă după tipul de interacţiune |
Interacţiune – modificarea ASC/Cmax. everolimus Medie geometrică (interval observat) |
Recomandări privind administrarea concomitentă |
|
Inhibitori puternici ai CYP3A4/gpP |
||
|
Ketoconazol |
ASC ↑ de 15,3 ori (interval 11,2-22,5) Cmax ↑ de 4,1 ori (interval 2,6-7,0) |
Nu este recomandat tratamentul concomitent cu Afinitor® şi inhibitori puternici. |
|
Itraconazol, posaconazol, voriconazol |
Nu există studii. Se anticipează o creştere majoră a concentraţiei de everolimus. |
|
|
Telitromicină, claritromicină |
||
|
Nefazodonă |
||
|
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir |
||
|
Inhibitori moderaţi ai CYP3A4/gp-P |
||
|
Eritromicină |
ASC ↑de 4,4 ori (interval 2,0-12,6) Cmax ↑ de 2,0 ori (interval 0,9-3,5) |
Se recomandă precauţie când nu poate fi evitată administrarea concomitentă de inhibitori moderaţi ai CYP3A4 sau inhibitori ai gp-P. Carcinom celular renal și tumori neuroendocrine pancreatice: dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat al CYP3A4 sau al gp-P, poate fi avută în vedere reducerea dozei la 5 mg zilnic sau 5 mg la intervale de două zile. Totuşi, nu există date clinice privind această ajustare a dozei. Din cauza variabilităţii interindividuale, este posibil ca ajustările recomandate ale dozei să nu fie optime pentru toţi subiecţii, ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a reacţiilor adverse. ASCG, asociată cu CST: la pacienții care administrează inductori moderația ai CYP3A4/gp-P poate fi necesară reducerea dozei de Afinitor® cu 50%. Scăderea ulterioară a dozei poate fi necesară în caz de dezvoltare a reacțiilor adverse. Concentrațiile de everolimus trebuie apreciate peste 2 după administrarea inductorului moderat al CYP3A4/ gp-P. Dacă administrarea inductorului moderat se sistează, doza de Afinitor® trebuie stabilită la nivelul de până la administrarea inductorului moderat al CYP3A4/ gp-P, iar concentrațiile de everolimus trebuie determinate peste 2 săptămâni.
|
|
Verapamil |
ASC ↑de 3,5 ori (interval 2,2-6,3) Cmax ↑de 2,3 ori (interval 1,3-3,8) |
|
|
Ciclosporină orală |
ASC ↑de 2,7 ori (interval 1,5-4,7) Cmax ↑de 1,8 ori (interval 1,3-2,6) |
|
|
Fluconazol |
Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. |
|
|
Diltiazem |
||
|
Amprenavir, fosamprenavir |
Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută. |
|
|
Suc de grepfrut sau alte alimente care afectează CYP3A4/ gp-P |
Nu există studii. Se anticipează o expunere crescută (efectul înregistrează o variaţie mare). |
Trebuie evitate asocierile. |
|
Inductori puternici ai CYP3A4 |
||
|
Rifampicină |
ASC ↓63% (interval 0-80%) Cmax ↓58% (interval 10-70%) |
Trebuie evitată administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4. Carcinom celular renal și tumori neuroendocrine pancreatice: dacă pacienţii necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, trebuie avută în vedere creşterea dozei de Afinitor® de la 10 mg pe zi până la 20 mg pe zi, în trepte de câte 5 mg, în zilele 4 şi 8 de la începerea administrării inductorului. Se anticipează că această doză de Afinitor® va modifica valoarea ASC până la intervalul observat fără inductori. Totuşi, nu există date clinice privind această modificare a dozei. Dacă se întrerupe tratamentul cu inductorul puternic, doza de Afinitor® trebuie să revină la doza utilizată anterior iniţierii administrării concomitente. ASCG, asociată cu CST: la pacienții care administrează inductori puternici ai CYP3A4 poate fi necesară majorarea dozei de Afinitor® pentru a atinge o expunere identică ca la pacienții care nu administrează tratament concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4. Doza trebuie titrată până la atingerea concentrației de 3-15 ng/ml. Dacă concentrația este mai mică de 3 ng/ml, doza nictemerală poate fi crescută cu 2,5 mg fiecare 2 săptămâni, monitorizând concentrația de everolimus și evaluând tolerabilitatea înainte de majorarea dozei. Dacă administrarea inductorului puternic al CYP3A4 se sistează, doza de Afinitor® trebuie stabilită la nivelul de până la administrarea inductorului puternic ai CYP3A4. Concentrațiile de everolimus trebuie determinate aproximativ peste 2 săptămâni. |
|
Corticosteroizi (de ex., dexametazonă, prednison, prednisolon) |
Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. |
|
|
Carbamazepină, fenobarbital, fenitoină |
Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. |
|
|
Efavirenz, nevirapină |
Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. |
|
|
Sunătoare (Hypericum Perforatum) |
Nu există studii. Se anticipează o reducere a expunerii. |
Preparatele care conţin sunătoare nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu everolimus. |
Preprate a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de everolimus
Pe baza rezultatelor studiilor in vitro, concentraţiile sistemice obţinute după administrarea de doze orale de 10 mg fac improbabilă inhibarea gp-P, CYP3A4 şi CYP2D6. Totuşi, inhibarea CYP3A4 şi gp-P în tractul gastrointestinal nu poate fi exclusă. Studile de interacțiune la subiecții sănătoși au demonstrat, că la administarea concomitentă a midazolamului peroral în calitate de test de susceptibilitate la CYP3A4 cu everolimus Cmax a midazolamului crește cu 25%, ASC(0-inf) a midazolamului crește cu 30%. Aceste efecte devin posibile datorită inhibării CYP3A4 intestinale de către everolimus. Aşadar, everolimus poate afecta biodisponibilitatea medicamentelor administrate concomitent, care sunt substraturi ale CYP3A4 şi/sau gp-P.
Administrarea concomitentă a everolimus cu octreotid-depo a crescut Cmin a octreotidului cu un indice mediu geometric (everolimus/placebo) de 1,47. O influență clinic relevant asupra eficacității răspunsului terapeutic la everolimus la pacienții cu tumori neuroendocrine progresive nu a fost stabilită.
Administrarea concomitentă de everolimus şi exemestan a crescut Cmin şi C2h ale exemestanului cu 45% şi 71%, corespunzător. Cu toate acestea, valorile concentraţiilor plasmatice corespunzătoare de estradiol la starea de echilibru (4 săptămâni) nu au fost diferite între cele două braţe de tratament. Nu a fost observată nici o creştere a apariţiei reacţiilor adverse asociate exemestanului la pacientele cu cancer mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenţi cărora li s-a administrat combinaţia. Este improbabil ca valorile crescute ale concentraţiilor plasmatice ale exemestanului să aibă un impact asupra eficacităţii sau siguranţei.
Vaccinări
Răspunsul imun la vaccinare poate fi afectat şi, ca urmare, vaccinarea poate fi mai puţin eficace în timpul tratamentului cu Afinitor®. Utilizarea de vaccinuri vii trebuie evitată în timpul tratamentului cu Afinitor®. Exemple de vaccinuri vii sunt: vaccin gripal intranazal, vaccinuri rujeolic, urlian, rubeolic, vaccin poliomielitic oral, vaccin BCG (Bacilul Calmette-Guérin), vaccin împotriva febrei galbene, varicelei şi febrei tifoide TY21a.
Prezentare, ambalaj
Comprimate 5 mg şi 10 mg. Câte 10 comprimate în blister, câte 3 blistere împreună cu instrucţiunea pentru administrare în cutie de carton.
Păstrare
A se păstra la loc uscat, ferit de lumină, la temperatura sub 30 ºC.
A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor!
Termen de valabilitate
3 ani.
A nu se administra după data de expirare indicată pe ambalaj.
Statutul legal
Cu prescripţie medicală.
Data ultimei revizuiri a textului
Mai 2013.
Deţinătorul certificatului de înregistrare
Novartis Pharma AG, Elveţia.
Numele şi adresa producătorului
Novartis Pharma Stein AG,
Schaffhauserstrasse 101, 4332 Stein, Elveţia.
La apariţia oricărei reacţii adverse informaţi secţia de farmacovigilenţă a Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (tel. 88-43-38)
